“Il cuore non invecchia”, ma la scienza dice di sì

Il passare del tempo modifica molti processi biologici. L’invecchiamento causa anche al cuore progressivi e significativi cambiamenti. Tali cambiamenti contribuiscono ad aumentare il rischio cardiovascolare. La conoscenza di queste mutazioni è fondamentale per capire, e quindi governare e curare al meglio, le patologie cardiovascolari negli anziani.

I cambiamenti che avvengono nel miocardico dovuti all’età possono essere classificati in: strutturali, molecolari e funzionali.

Tra i cambiamenti strutturali più significativi si ricorda il fenomeno che viene definito rimodellamento del ventricolo sinistro. Esso avviene nella camera più importante del miocardio che pompa il sangue nel circolo sistemico. Di fatto, il ventricolo sinistro sviluppa ipertrofia con il passare del tempo, indipendentemente dalla presenza o meno di cause intrinseche di ipertrofia quali l’ipertensione. Altre camere cardiache (gli atri) aumentano di volume accrescendo la possibilità di sviluppare aritme tipiche dell’età senile quali la fibrillazione atriale. Alterazioni simili si possono osservare anche nelle camere destre del cuore, che hanno il compito di pompare il sangue verso il circolo polmonare. Tuttavia, tali alterazioni non sono così evidenti come quelle che si registrano nella parte sinistra dell’organo.

Anche la valvole cardiache subiscono cambiamenti strutturali. La valvola aortica è la valvola che più si danneggia con il passare del tempo. Infatti, in una percentuale che va dal 2 al 4% dei soggetti con età maggiore di 65 anni, tale valvola sviluppa un importate processo di calcificazione che causa una stenosi serrata. Tale anomalia richiede molto spesso l’intervento del cardio-chirurgo che deve sostituire la valvola nativa con una protesi meccanica o biologica. La valvola aortica può diventare anche insufficiente. Questa alterazione è caratterizzata dal fatto che la valvola non garantisce più una tenuta adeguata quando è chiusa ed il sangue ritorna verso il ventricolo sinistro invece che prendere la via verso gli organi periferici. Dati epidemiologici hanno evidenziato che circa il 16% della popolazione anziana ha un rigurgito aortico moderato-severo, spesso asintomatico. Anche la valvola mitrale, che separa l’atrio dal ventricolo sinistro, può subire calcificazioni con alterazioni funzionali con il passare del tempo. Dati epidemiologici indicano che la calcificazione della valvola mitrale ha una prevalenza di circa il 20% in soggetti con età media di 68 anni. Da ricordare che spesso tali alterazioni sono asintomatiche, tranne quando è presente marcata stenosi o insufficienza mitrale.

Il sistema di conduzione cardiaco ha il compito di generare e trasportatore lo stimolo elettrico nel cuore. Tale stimolo è responsabile della corretta contrazione/decontrazione del miocardico e di adeguare la frequenza cardiaca con le esigenze metaboliche/funzionali dell’individuo. Evidenze scientifiche indicano che, con l’avanzare dell’età, si riduce il numero di cellule deputate a generare e trasportare lo stimolo elettrico nel cuore. Di fatto, è stato evidenziato che nel cuore dell’anziano sono presenti circa il 10% in meno delle cellule di miocardio specifiche per l’attività elettrica presenti nel cuore del giovane.

La conduzione cardiaca non è influenzata solo dalla riduzione delle cellule pacemaker ma anche dai cambiamenti strutturali intrinsechi al miocardio quali la fibrosi della matrice e l’ipertrofia del cardiomicita (o cellula cardiaca). Clinicamente, abbastanza spesso, queste anomalie causano patologie aritmiche tipiche dell’età senile quali: la malattia del nodo del seno, la bradicardia sino ad arrivare al blocco atrio-ventricolare totale e le extrasistoli ventricolari. Tra i cambiamenti molecolari si devono ricordare una serie di mutamenti che riguardano le molecole fondamentali per la vita del cardiomicita quali: le molecole che regolano l’utilizzo dell’energia all’interno della cellula, i canali ionici, i recettori e gli enzimi citoplasmatici che regolano la propagazione del segnale metabolico.

Un numero significativo di studi sul cuore anziano ha evidenziato che esiste una riduzione dell’efficacia delle molecole che regolano la contrazione delle cellule cardiache. In aggiunta sono state dimostrate delle alterazioni della propagazione del segnale anabolico all’interno della cardiomicita (mTOR) con attivazione di segnali che invece possono causare disfunzione metabolico/contrattile del miocardio (sistema renina-angiotensina-aldosterone). Anche i recettori cardiaci delle catecolamine (adrenalina e noradrenalina) diventano meno sensibili all’attivatore nell’invecchiamento. Questo causa riduzione delle forza contrattile e della frequenza cardiaca, in particolare nelle situazioni stressogene che richiedono al cuore di aumentare le proprie prestazioni funzionali.

L’invecchiamento riduce anche le capacità rigenerative del cuore. Dati scientifici dimostrano infatti che con l’avanzare dell’età, le capacita rigeneranti del cardiomicita, legate alle cellule staminali cardiache, si riducono sensibilmente. Studi hanno dimostrato che il tasso di rinnovamento annuo dei cardiomiciti nei giovani è di circa l’1% mentre negli anziani si riduce al 0,45%.

Anche le difese contro i radicali liberi si riducono nel cuore senile. Il conseguente incremento dell’attacco radicalico causa ossidazione proteica e attivazioni di vie catabolica negative che stimolano la morte programmata delle cellule (apoptosi). E’ intuitivo che le alterazioni strutturali del cuore causano alterazioni funzionali.

In condizioni di riposo il cuore senile ha indici funzionali normali. Tuttavia, quando stimolato, ad esempio da un esercizio fisico, gli effetti delle senescenza divengono evidenti. Il cuore senile ha minore tolleranza all’esercizio, la sua funzione contrattile e la sua frequenza, condizioni fondamentali per incrementare la portata cardiaca durante esercizio fisico, non incrementano come nel giovane ma rimangono significativamente ridotte. Tanto per dare qualche numero si deve ricordare che la riserva del volume sistolico e la funzione contrattile della fase acuta del ventricolo sinistro all’età di 85 anni è circa 1/5 dei valori registrati a 20 anni. Anche la funzione di rilasciamento cardiaco (o funzione diastolica) è alterata nella senescenza. La capacità di riempimento del ventricolo sinistro di un individuo sano di 80 anni è circa il 50% di quella registrata a 20 anni. Tali alterazioni compaiono simulatamente nel sia nel cuore destro che nel cuore sinistro.

Ad ultimo due parole sul sistema di conduzione elettrica del cuore. Nel soggetto anziano sano la frequenza cardiaca diminuisce fisiologicamente sia a riposo che in risposta all’esercizio. Tale riduzione è sinonimo di alterazioni del sistema nervoso autonomo indotte della senescenza. Anche il sistema di conduzione dell’impulso nervoso all’interno del cuore subisce della alterazioni causate dalla senescenza e aumentano il numero, anche in individui sani, di extrasistole atriali, che sono il preludio di aritmie comuni nell’anziano quali la fibrillazione atriale parossistica o persistente. Dati epidemiologici indicano che la prevalenza della fibrillazione atriale persistente è di circa il 6% in persone con età da 4 a 65 anni e che il 70% delle persone affette da questa aritmia ha una età compresa tra i 65 ed i 85 anni.

In conclusione dobbiamo però ricordare che il tasso di invecchiamo del miocardio dipende da molti fattori che includono: la predisposizione genetica, gli stili di vita e le sollecitazioni ambientali. Dati scientifici suggeriscono che l’influenza della genetica sull’invecchiamento del cuore incide per circa il 25% mentre i fattori ambientali e lo stile di vita sono molto più importati, poiché influenzano l’invecchiamento del cuore per il 50%.

Potremo quindi dire che se vogliamo avere un cuore in discrete condizioni quando saremo anziani o grandi anziani dovremo pensare a questo organo già in età pre-senile attuando una stile di vita adeguato e riducendo al massimo le sollecitazioni ambientali negative.

Dott. Evasio Pasini

Istituti Clinici Scientifici Maugeri IRCCS. Cardiac Rehabilitation Division

Lumezzane (BS)

Bibliografia di supporto

• B. Schwartz, D.P. Zipes, Cardiovascular disease in the elderly, in: E. Braunwald, Zipes DP, P. Libby (Eds.), Heart Disease, eighth ed.WB Saunders, Philadelphia: 2007, pp. 1925–1949.
• Marzetti, A. Csiszar, D. Dutta, G. Balagopal, R. Calvani, C. Leeuwenburgh, Role of mitochondrial dysfunction and altered autophagy in cardiovascular aging anddisease: from mechanisms to therapeutics, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 305 (2013) H459–H476.
• Lloyd-Jones, R. Adams, M. Carnethon, G. De Simone, T.B. Ferguson, K. Flegal, et al., Heart disease and stroke statistics — 2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee, Circulation 119 (2009) 480–486.
• Gerstenblith, J. Frederiksen, F.C. Yin, N.J. Fortuin, E.G. Lakatta, M.L. Weisfeldt, Echocardiographic assessment of a normal adult aging population, Circulation 56 (1977) 273–278.
• Bergmann, R.D. Bhardwaj, S. Bernard, S. Zdunek, F. Barnabé-Heider, S. Walsh, et al., Evidence for cardiomyocyte renewal in humans, Science 324 (2009) 98–102.
• F.Waller, The old-age heart: normal aging changes which can produce or mimic cardiac disease, Clin. Cardiol. 11 (1988) 513–517.
• Goor, C.W. Lillehei, J.E. Edwards, Am. J. Roentgenol. Radium. Ther. Nucl. Med. 107 (1969) 366–376.
• R. Van de Veire, J. De Backer, A.K. Ascoop, B. Middernacht, A. Velghe, J.D. Sutter, Echocardiographically estimated left ventricular end-diastolic and right ventricular systolic pressure in normotensive healthy individuals, Int. J. Card. Imaging 22 (2006) 633–641.
• Haddad, S.A. Hunt, D.N. Rosenthal, D.J. Murphy, Right ventricular function in cardiovascular disease, part I: anatomy, physiology, aging, and functional assessment of the right ventricle, Circulation 117 (2008) 1436–1448.
• M. Kawut, J.A. Lima, R.G. Barr, H. Chahal, A. Jain, H. Tandri, et al., Sex and race differences in right ventricular structure and function: the multi-ethnic study of atherosclerosis-right ventricle study, Circulation 123 (2011) 2542–2551.
• Fiechter, T.A. Fuchs, C. Gebhard, J. Stehli, B. Klaeser, B.E. Stähli, et al., Age-related normal structural and functional ventricular values in cardiac function assessed by magnetic resonance, BMC Med. Imaging 13 (2013) 6.
• Iung, G. Baron, E.G. Butchart, F. Delahaye, C. Gohlke-Bärwolf, O.W. Levang, et al., A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: the Euro Heart Survey on valvular heart disease, Eur. Heart J. 24 (2003) 1231–1243.
• V. Freeman, C.M. Otto, Spectrum of calcific aortic valve disease: pathogenesis, disease progression, and treatment strategies, Circulation 111 (2005) 3316–3326.
• K. Nightingale, J.D. Horowitz, Aortic sclerosis: not an innocent murmur but a marker of increased cardiovascular risk, Heart 91 (2005) 1389–1393.
• Aziz, F.A. Baciewicz Jr., Lambl’s excrescences: review and recommendations, Tex. Heart Inst. J. 34 (2007) 366–368.
• Nassimiha,W.S. Aronow, C. Ahn,M.E. Goldman, Association of coronary risk factors with progression of valvular aortic stenosis in older persons, Am. J. Cardiol. 87 (2001) 1313–1314.
• K. Fulkerson, B.M. Beaver, J.C. Auseon, H.L. Graber, Calcification of the mitral annulus: etiology, clinical associations, complications and therapy, Am. J. Med. 66 (1979) 967–977.
• Kohsaka, Z. Jin, T. Rundek, B. Boden-Albala, S. Homma, R.L. Sacco, et al., Impact of mitral annular calcification on cardiovascular events in a multiethnic community: the northern Manhattan study, J. Am. Coll. Cardiol. Img. 1 (2008) 617–623.
• S. Fox, R.S. Vasan, H. Parise, D. Levy, C.J. O’Donnell, R.B. D’Agostino, et al., Mitral annular calcification predicts cardiovascularmorbidity and mortality: the Framingham heart study, Circulation 107 (2003) 1492–1496.
• R. Kizer, D.O. Wiebers, J.P. Whisnant, J.M. Galloway, T.K. Welty, E.T. Lee, et al., Mitral annular calcification, aortic valve sclerosis, and incident stroke in adults free of clinical cardiovascular disease: the strong heart study, Stroke 36 (2005) 2533–2537.
• S. Potpara, Z.M. Vasiljevic, B.D. Vujisic-Tesic, J.M. Marinkovic, M.M. Polovina, J.M. Stepanovic, et al., Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity andmortality inmiddle-aged patients with atrial fibrillation: the Belgrade atrial fibrillation study, Chest 140 (2011) 902–910.
• Takamoto, R.L. Popp, Conduction disturbances related to the site and severity of mitral anular calcification: a 2-dimensional echocardiographic and electrocardiographic correlative study, Am. J. Cardiol. 51 (1983) 1644–1649.
• R. Movahed, Y. Saito, M. Ahmadi-Kashani, R. Ebrahimi, Mitral annulus calcification is associated with valvular and cardiac structural abnormalities, Cardiovasc. Ultrasound 5 (2007) 14.
• Fox, D. Harkins, H. Taylor, M. McMullan, H. Han, T. Samdarshi, et al., Epidemiology of mitral annular calcification and its predictive value for coronary events in African Americans: the Jackson cohort of the atherosclerotic risk in communities study, Am. Heart J. 148 (2004) 979–984.
• Barasch, J.S. Gottdiener, E.K. Larsen, P.H. Chaves, A.B. Newman, T.A. Manolio, Clinical significance of calcification of the fibrous skeleton of the heart and in community dwelling elderly. The cardiovascular health study (CHS), Am. Heart J. 151 (2006) 39–47.
• A. Jones, M.R. Boyett, M.K. Lancaster, Declining into failure: the age-dependent loss of the L-type calcium channel within the sinoatrial node, Circulation 115 (2007) 1183–1190.
• Dun, P.A. Boyden, Aged atria: electrical remodeling conducive to atrial fibrillation, J. Interv. Card. Electrophysiol. 25 (2009) 9–18.
• A. Jones, Ageing to arrhythmias: conundrums of connections in the ageing heart, J. Pharm. Pharmacol. 58 (2006) 1571–1576.
• Z. Zhou, Y. Gao, Molecular mechanisms of cardiac aging, J. Geriatr. Cardiol. 7 (2010) 184–188.
• J. Boyle, H. Shih, J. Hwang, J. Ye, B. Lee, Y. Zhang, et al., Cardiomyopathy of aging in themammalian heart is characterized by myocardial hypertrophy, fibrosis and a predisposition towards cardiomyocyte apoptosis and autophagy, Exp. Gerontol. 46 (2011) 549–559.
• A. Baudino,W. Carver,W. Giles, T.K. Borg, Cardiac fibroblasts: friend or foe? Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 291 (2006) H1015–H1026.
• G. Frangogiannis, Matricellular proteins in cardiac adaptation and disease, Physiol. Rev. 92 (2012) 635–688.
• Martos, J. Baugh, M. Ledwidge, C. O’Loughlin, C. Conlon, A. Patle, et al., Diastolic heart failure: evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction, Circulation 115 (2007) 888–895.
• de Jong, T.A. van Veen, H.V. van Rijen, J.M. de Bakker, Fibrosis and cardiac arrhythmias, J. Cardiovasc. Pharmacol. 57 (2011) 630–638.
• G. Lakatta, D. Levy, Arterial and cardiac aging:major shareholders in cardiovascular disease enterprises: part II: the aging heart in health: links to heart disease, Circulation 107 (2003) 346–354.
• Ng, L.H. Connors, R. Davidoff, M. Skinner, R.H. Falk, Senile systemic amyloidosis presenting with heart failure: a comparison with light chain-associated amyloidosis, Arch. Intern. Med. 165 (2005) 1425–1429.
• Tanskanen, T. Peuralinna, T. Polvikoski, I.L. Notkola, R. Sulkava, J. Hardy, et al., Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associateswith genetic variation in alpha-2 macroglobulin and tau: a population based study, Ann.Med. 40 (2008) 232–239.
• H. Falk, Senile systemic amyloidosis: are regional differences real or do they reflect different diagnostic suspicion and use of techniques? Amyloid 19 (2012) 68–70.
• H. Pinney, C.J. Whelan, A. Petrie, J. Dungu, S.M. Banypersad, P. Sattianayagam, et al., Senile systemic amyloidosis: clinical features at presentation and outcome, J. Am. Heart Assoc. 2 (2013)
• H. Connors, F. Sam, G. Doros, T. Prokaeva, D.C. Seldin, Skinner M., Senile systemic amyloidosis: a large cohort study detailing clinical features, laboratory results and survival, XIIIth International Symposium on Amyloidosis, 6–10 May 2012 (Groningen,Netherlands OP 48).
• Röcken, B. Peters, G. Juenemann, et al., Atrial amyloidosis: an arrhythmogenic substrate for persistent atrial fibrillation, Circulation 106 (2002) 2091–2097.
• R. Josephson, A. Guia, M.D. Stern, E.G. Lakatta, Alterations in properties of L-type Ca channels in aging rat heart, J. Mol. Cell. Cardiol. 34 (2002) 297–308.
• M. Janczewski, H.A. Spurgeon, E.G. Lakatta, Action potential prolongation in cardiac myocytes of old rats is an adaptation to sustain youthful intracellular Ca+2 regulation, J. Mol. Cell. Cardiol. 34 (2002) 641–648.
• Fares, S.E. Howlett, Effect of age on cardiac excitation-contraction coupling, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 37 (2010) 1–7.
• K. Kennedy, K.K. Steffen, M. Kaeberlein, Ruminations on dietary restriction and aging, Cell. Mol. Life Sci. 64 (2007) 1323–1328.
• Luong, C.R. Davies, R.J.Wessells, S.M. Graham, M.T. King, R. Veech, et al., Activated FOXO-mediated insulin resistance is blocked by reduction of TOR activity, Cell Metab. 4 (2006) 133–142.
• A. Chiao, P.S. Rabinovitch, The aging heart, Cold Spring Harb. Perspect.Med. 5 (9) (2015) http://dx.doi.org/10.1101/cshperspect.a025148.
• Li, A.F. Ceylan-Isik, J. Li, J. Ren, Deficiency of insulin-like growth factor 1 reduces sensitivity to aging-associated cardiomyocyte dysfunction, Rejuvenation Res. 11 (2008) 725–733.
• J. Wessells, E. Fitzgerald, J.R. Cypser, M. Tatar, R. Bodmer, Insulin regulation of heart function in aging fruit flies, Nat. Genet. 36 (2004) 1275–1281.
• S. Vasan, L.M. Sullivan, R.B. D’Agostino, R. Roubenoff, T. Harris, D.B. Sawyer, et al., Serum insulin like growth factor I and risk for heart failure in elderly individuals without a previous myocardial infarction: the Framingham heart study, Ann. Intern. Med. 139 (2003) 642–648.
• Basso, R. Cini, A. Pietrelli, L. Ferder, N.A. Terragno, F. Inserra, Protective effect of long-term angiotensin II inhibition, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 293 (2007) H1351–H1358.
• Benigni, D. Corna, C. Zoja, A. Sonzogni, R. Latini, M. Salio, et al., Disruption of the Ang II type 1 receptor promotes longevity in mice, J. Clin. Invest. 119 (2009) 524–530.
• Ferrara, K. Komici, G. Corbi, G. Pagano, G. Furgi, C. Rengo, et al., β-adrenergic receptor responsiveness in aging heart and clinical implications, Front. Physiol. 4 (2014) 396.
• Rengo, A. Lymperopoulos, C. Zincarelli, G. Femminella, D. Liccardo, G. Pagano,et al., Blockade of β-adrenoceptors restores the GRK2-mediated adrenal α2-adrenoceptor-catecholamine production axis in heart failure, Br. J. Pharmacol.166 (2012) 2430–2440.
• A. Ehsani, Cardiovascular adaptations to exercise training in the elderly, Fed. Proc. 46 (1987) 1840–1843.
• J. Scarpace, Y. Shu, N. Tumer, Influence of exercise training on myocardialadrenergic signal transduction: differential regulation with age, J. Appl. Physiol. 77 (1994) 737–741.
• Anversa, M. Rota, K. Urbanek, T. Hosoda, E.H. Sonnenblick, A. Leri, et al., 2005. Myocardial aging — a stem cell problem, Basic Res. Cardiol. 100 (2005) 482–493.
• L. Ballard, J.M. Edelberg, Stem cells and the regeneration of the aging cardiovascular system, Circ. Res. 100 (2007) 1116–1127.
• Torella, M. Rota, D. Nurzynska, E. Musso, A. Monsen, I. Shiraishi, et al., Cardiac stem cell and myocyte aging, heart failure, and insulin-like growth factor-1 overexpression, Circ. Res. 94 (2004) 514–524.
• Zhang, G. Azhar, J.Y.Wei, The expression ofmicroRNA and microRNA clusters in the aging heart, PLoS ONE 7 (2012) e34688.
• Menghini, R. Stöhr,M. Federici, MicroRNAs in vascular aging and atherosclerosis, Ageing Res. Rev. 17 (2014) 68–78.
• P. Lim, N.C. Lau, P. Garrett-Engele, J.M. Schelter, J. Castle, D.P. Bartel, et al., Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs, Nature 433 (2005) 769–773.
• van Rooij, The art of microRNA research, Circ. Res. 108 (2011) 219–234.
• P. Bartel, MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function, Cell 116. (2004) 281–297.
• Jazbutyte, J. Fiedler, S. Kneitz, P. Galuppo, A. Just, A. Holzmann, et al.,MicroRNA- 22 increases senescence and activates cardiac fibroblasts in the aging heart, Age (Dordr) 35 (2013) 747–762.
• A. Boon, K. Iekushi, S. Lechner, T. Seeger, A. Fischer, S. Heydt, et al., MicroRNA-34a regulates cardiac ageing and function, Nature 495 (2013) 107–110.
• C. van Almen, W. Verhesen, R.E. van Leeuwen, M. van de Vrie, C. Eurlings, M.W. Schellings, et al.,MicroRNA-18 and microRNA-19 regulate CTGF and TSP-1 expression in age-related heart failure, Aging Cell 10 (2011) 769–779.
• Zhou, J. Cai, Y. Tang, Y. Tang, Q. Zhao, MiR-17–92 cluster is a novel regulatory gene of cardiac ischemic/reperfusion injury, Med. Hypotheses 81 (2013) 108–110.
• M. Bachschmid, S. Schildknecht, R. Matsui, R. Zee, D. Haeussler, R.A. Cohen, et al., Vascular aging: chronic oxidative stress and impairment of redox signalingconsequences for vascular homeostasis and disease, Ann. Med. 45 (2013) 17–36.
• Wu, S. Xia, B. Kalionis,W.Wan, T. Sun, The role of oxidative stress and inflammation in cardiovascular aging, Biomed. Res. Int. 2014 (2014) 615312.
• Rassaf, N.S. Bryan, R.E. Maloney, V. Specian, M. Kelm, B. Kalyanaraman, et al., NO adducts in mammalian red blood cells: too much or too little? Nat. Med. 9 (2003) 481–482.
• Boudina, Cardiac aging and insulin resistance: could insulin/insulin-like growth factor (IGF) signaling be used as a therapeutic target? Curr. Pharm. 19 (2013) 5684–5694.
• F. O’Rourke, M.E. Safar, V. Dzau, The cardiovascular continuum extended: aging effects on the aorta and microvasculature, Vasc. Med. 15 (2010) 461–468.
• Terzioglu, N.G. Larsson, Mitochondrial dysfunction in mammalian ageing,
  Novartis Found. Symp. 287 ( Mitochondrial dysfunction as a cause of ageing, J. Intern. Med. 263 (2008) 167–178.
• B. Strait, E.G. Lakatta, Aging-associated cardiovascular changes and their relationship to heart failure, Heart Fail Clin. 8 (2012) 143–164.
• Ferrara, G. Corbi, E. Bosimini, F. Cobelli, G. Furgi, P. Giannuzzi, et al., Cardiac rehabilitation in the elderly: patient selection and outcomes, Am. J. Geriatr. Cardiol. 15 (2006) 22–27.
• R. Davidson Jr., E.C. Fee, Influence of aging on pulmonary hemodynamics in a opulation free of coronary artery disease, Am. J. Cardiol. 65 (1990) 1454–1458.
• C. Dib, E. Abergel, C. Rovani, H. Raffoul, B. Diebold, The age of the patient should be taken into account when interpreting Doppler assessed pulmonary artery pressures, J. Am. Soc. Echocardiogr. 10 (1997) 72–73.
• M. Chia, C.H. Hsieh, A. Boyd, P. Pham, J. Vidaic, D. Leung, et al., Effects of age and gender on right ventricular systolic and diastolic function using two-dimensional speckle-tracking strain, J. Am. Soc. Echocardiogr. 27 (2014) 1079–1086
• Maffessanti, D.Muraru, R. Esposito, P. Gripari, D. Ermacora, C. Santoro, et al., Age-, body size-, and sex-specific reference values for right ventricular volumes and ejection fraction by three-dimensional echocardiography: a multicenter echocardiographic study in 507 healthy volunteers, Circ. Cardiovasc. Imaging 6 (2013). 700–710.
• L. Jones, K.J. Killian, Exercise limitation in health and disease, N. Engl. J. Med. 343 (2000) 632–641.
• P. Schulman, E.G. Lakatta, J.L. Fleg, L. Lakatta, L.C. Becker, G. Gerstenblith, Agerelated decline in left ventricular filling at rest and exercise, Am. J. Phys. 263.(1992) H1932–H1938.
• J. Benjamin, D. Levy, K.M. Anderson, P.A. Wolf, J.F. Plehn, J.C. Evans, et al., Determinants of Doppler indexes of left ventricular diastolic function in normal subjects (the Framingham heart study), Am. J. Cardiol. 70 (1992) 508–515.
• G. Lakatta, J.H. Mitchell, A. Pomerance, G.G. Rowe, Human aging: changes in structure and function, J. Am. Coll. Cardiol. 10 (2 Suppl A) (1987) 42A–47A.
• J. Swinne, E.P. Shapiro, S.D. Lima, J.L. Fleg, Age-associated changes in left ventricular diastolic performance during isometric exercise in normal subjects, Am. J. Cardiol. 69 (1992) 823–826.
• Tsuji, M.G. Larson, F.J. Venditti Jr., E.S. Manders, J.C. Evans, C.L. Feldman, et al., Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events, Circulation 94. (1996) 2850–2855.
• A. Lamas, K.L. Lee, M.O. Sweeney, R. Silverman, A. Leon, R. Yee, et al., Ventricular pacing or dual-chamber pacing for sinus-node dysfunction, N. Engl. J. Med. 346.(2002) 1854–1862.
• Dun, P.A. Boyden, Aged atria: electrical remodeling conducive to atrial fibrillation, J. Interv. Card. Electrophysiol. 25 (2009) 9–18.
• Spadaccio,A. Rainer, P.Mozetic, M. Trombetta, R.A.Dion, R. Barbato, et al., The role of extracellular matrix in age-related conduction disorders: a forgotten player? J. Geriatr. Cardiol. 12 (2015) 76–82.
• Dobrzynski,M.R. Boyett, R.H. Anderson, New insights into pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome, Circulation 115 (2007) 1921–1932.
• A. Manolio, C.D. Furberg, P.M. Rautaharju, D. Siscovick, A.B. Newman, N.O.m Borhani, et al., Cardiac arrhythmias on 24-hour ambulatory electrocardiography in older women and men: the cardiovascular health study, J. Am. Coll. Cardiol. 23 (1994) 916–925.
• L. Fleg, H.L. Kennedy, Cardiac arrhythmias in a healthy elderly population: detection by 24-hour ambulatory electrocardiography, Chest 81 (1982) 302–307.
• Gerstenblith, J. Fredricksen, F.C.P. Yin, N.J. Fortuin, E.G. Lakatta, M.L. Weisfeldt, Echocardiographic assessment of a normal adult aging population, Circulation 56 (1977) 273–278.
• Kistler, P. Sanders, S. Fynn, I.H. Stevenson, S.J. Spence, J.K. Vohra, et al., Electrophysiologic and electroanatomic changes in the human atrium associated with age, J. Am. Coll. Cardiol. 44 (2004) 109–116.
• D. Tresch, Evaluation and management of cardiac arrhythmias in the elderly,Med. Clin. North Am. 85 (2001) 527–550
• L. Fleg, H.L. Kennedy, Long-term prognosis significance of ambulatory electrocardiographic findings in apparently healthy subjects ≥60 years of age, Am. J. Cardiol. 70 (1992) 748–751.
• J. Busby, E.A. Shefrin, J.L. Fleg, Prevalence and long-term significance of exercise-induced frequent or repetitive ventricular ectopic beats in apparently healthy volunteers, J. Am. Coll. Cardiol. 14 (1989) 1659–1665.
• E. Marine, V. Shetty, G.V. Chow, J.G. Wright, G. Gerstenblith, S.S. Najjar, et al., Prevalence and prognostic significance of exercise-induced nonsustained ventricular tachycardia in asymptomatic volunteers: BLSA (Baltimore Longitudinal Study of Aging), J. Am. Coll. Cardiol. 62 (2013) 595–600.
• vB Hjelmborg, I. Iachine, A. Skytthe, Vaupel JW, M. McGue, M. Koskenvuo, et al., Genetic influence on human lifespan and longevity, Hum. Genet. 119 (2006). 312–321.
• G. Lakatta, Cardiovascular regulatory mechanisms in advanced age, Physiol. Rev.73 (1993) 413–467.
• P. Schulman, J.L. Fleg, A.P. Goldberg, J. Busby-Whitehead, J.M. Hagberg, F.C. O’Connor, et al., Continuum of cardiovascular performance across a broad range of fitness levels in healthy older men, Circulation 94 (1996) 359–367.
• L. Fleg, F.C. O’Connor, G. Gerstenblith, L.C. Becker, J. Clulow, S.P. Schulman, et al., Impact of age on the cardiovascular response to dynamic upright exercise in healthy men and women, J. Appl. Physiol. 78 (1995) 890–900.
• Corbi, V. Conti, G. Russomanno, G. Rengo, P. Vitulli, A.L. Ciccarelli, Is physical activity able to modify oxidative damage in cardiovascular aging? Oxidative Med. Cell. Longev. 2012 (2012) 728547.